目的:肥胖是威胁我国儿童青少年身心健康的重要公共卫生问题,其中高热量饮食是导致肥胖的重要原因之一。青春期是儿童身体发育和心理成熟的重要时期,研究表明儿童青少年肥胖与焦虑抑郁的发生密切相关,但具体的神经机制不清。催产素(Oxytocin,OT)是一种下丘脑神经肽,以调节分娩期间子宫收缩和哺乳期间泌乳的外周作用而闻名。然而,OT也在大脑中发挥作用,可协调一系列社会行为和情绪行为。但OT是否对生命早期高脂饮食诱导的青春期情绪障碍具有作用及机制仍不清楚。本研究旨在探索OT对青春期肥胖小鼠焦虑抑郁样行为的影响及机制。方法:本研究通过高脂饮食(High fat diet,HFD)喂养构建青春期情绪障碍小鼠(购买Bafilomycin A1C57BL/6)模型,对照组采用正常饮食(non-inflamed tumorNormal diet,ND),具体如下:母鼠产仔当日开始分别喂养HFD和ND,生后3周(Week,W)分笼后取子代雄鼠继续分别饲以HFD和ND,直至实验结束。实验小鼠分为6组:ND组、HFD组;ND+溶媒(生理盐水,NS)组、ND+OT组、HFD+NS组、HFD+OT组。3W开始观察体重,在青春期(5W-7W)进行以下四种焦虑抑郁相关的行为学实验:1)旷场实验(Open field,OF);2)明暗箱实验(Light dark box,LDB);3)喷糖实验(Sucrose splash test,SST);4)悬尾实验(Tail suspension test,TST)。给药组于行为学测试前10 min通过预先留置的脑室内导管给予OT或等体积的NS。行为学结束后通过c-Fos免疫荧光染色或运用全细胞膜片钳技术等手段,探究HFD和OT干预对神经元功能的影响。结果:1.为明确HFD对小鼠体重的影响,我们记录了小鼠从离乳后(3W)到青春期结束(7W)期间的体重变化,结果显示:与ND组小鼠体重相比,3W HFD组无显著差异,但4W、5W、6W和7W HFD组小鼠体重均显著高于ND组。2.为探索HFD小鼠是否具有青春期情绪障碍,我们进行了对应的行为学实验,结果显示:1)OF:与ND组相比,HFD组小鼠进入中心区域的时间显著减少。2)LDB:与ND组相比,HFD组小鼠在明箱的时间以及进入明箱的次数均显著减少,但进入明箱的潜伏期无统计学差异。3)SST:与ND组相比,HFD组小鼠理毛的时间明显减少且理毛的潜伏期显著增加。4)TST:与ND组相比,HFD组小鼠不动的时间显著延长。3.为探究OT对青春期HFD小鼠焦虑抑郁样行为的作用,我们在给药后10min进行了行为学测试:结果显示:1)OF:与ND+NS组相比,HFD+NS组小鼠在中心区域的时间显著减少;给予OT后,HFD+OT组相比HFD+NS组小鼠在中心区域的时间显著增加,而ND+OT组与ND+NS组小鼠在中心区域的时间无显著差异。2)LDB:OT对ND喂养的小鼠进入明箱的时间、潜伏期及进入明箱的次数均无影响;但显著增加HFD组进入明箱的次数。3)TST:与ND+NS组相比,HFD+NS组小鼠不动的时间明显增加。但给予OT不影响ND和HFD喂养小鼠不动的时间。4.免疫组化实验:明暗箱实验后,与ND组相比,HFD组小鼠腹侧海马DG区c-Fos蛋白阳性细胞表达明显增加。5.为进一步明确HFD致青春期情绪障碍小鼠的腹侧海马DG颗粒神经元活性,我们比较了ND组和HFD组小鼠该类神经元电生理特性:与c-Fos变化趋势一致,与ND组相比,HFD组小鼠DG颗粒神经元输入电阻明显降低,但静息膜电位、膜电容以及主动膜特性(基电流、AP阈值、AP振幅、AP半宽度和AHP振幅)均无显著差异。与ND更多组相比,HFD组小鼠微小兴奋性突触后电流(Miniature excitatory postsynaptic current,m EPSC)的频率显著增加,但其振幅和衰减时间均无显著差异。6.为探究OT是否能调控腹侧海马DG颗粒神经元功能,我们进行了离体脑片电生理记录。结果显示,与给药前相比,ND组和HFD组小鼠灌流0.1μM催产素后m EPSC的频率均显著降低,但m EPSC的振幅和衰减时间均无显著差异。结论:综上所述,本研究证实生命早期HFD可导致青春期小鼠焦虑抑郁样行为,催产素可能通过增加DG颗粒神经元兴奋性传入,进而改善HFD导致的青春期焦虑样行为,这些发现可为OT用于肥胖导致情绪障碍的治疗提供理论基础。