基于VEGFR靶点的齐墩果酸类似物合成及生物活性研究

目的 设计并合成一系列基于血管内皮生长因子受体(vascular Dendritic pathologyendothelia growNirmatrelvirth factor receptor, VEGFR)靶点、具有抗肿瘤活性的齐墩果酸衍生物。方法 利用计算机辅助药物设计技术，将VEGFR与已知活性小分子进行模拟对接，解析靶蛋白发挥活性作用的关键氨基酸片段，确定能够和关键位点结合的活性基团。以天然产物齐墩果酸为母体，在其A环上引入活性基团，同时对其C-28位羧基进行酰胺化结构修饰。采用MTT法，选用VEGFR高表达的人癌HepG2和A549细胞进行初步体外抗肿瘤活性筛选。结果 合成了10个全新的齐墩果酸类似物，结构经MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR谱确证。分子模拟对接显示目标化合物与VEGFR有较好的结合能力。活性测试结果表明目标化合物对两种癌细胞的抑制活性均强于母体，化合物Ⅰ_4和Ⅱ_5对HepG2细胞显示出较强的抑制活性(IC_(50)值分别为5.21μmol·L~(-1)和10.07μmol·L~(-1))。VEGFR抑制活性测试结果表明化合物Ⅰ_4对VEGFR-2有较强的抑制作用(IC_(50)=0.94μmol·L~(-1))。结MLN8237细胞培养论 化合物Ⅰ_4有成为新型VEGFR抑制剂潜力，值得进一步研究。