背景及目的:免疫检查点阻断疗法的兴起为结肠癌患者的治疗带来了希望,但由于肿瘤免疫微环境的异质性,仅有少量结肠癌患者从免疫治疗中获益;而传统的奥沙利铂化疗方案由于其非特异性的体内生物分布,不仅为患者带来了严重的毒副作用,而且无法有效地控制结肠癌的复发与进展。因此,控制化疗药物的生物分布,在降低毒副作用的同时改善肿瘤免疫微环境,实现免疫检查点阻断治疗的增medicine containers敏效应亟待被挖掘。靶向光学疗法辅助化疗可以改善奥沙利铂药物在患者体内的生物分布,同时光学疗法激发的热效应不仅能够实现对患者体内奥沙利铂药物浓度的实时监控,还能协同化疗诱导肿瘤微环境发生免疫原性死亡,激发免疫效应,改善肿瘤免疫微环境。本研究设计了一种肿瘤特异性纳米药物递送系统,通过吲哚菁绿光学辅助疗法实现了奥沙利铂生物分布的特异性监控,同时协同化疗诱导肿瘤免疫原性死亡,在改善奥沙利铂药物治疗效果的同时,增强结肠癌患者对免疫检查点阻断治疗的响应性。方法:(1selleck合成)制备多功能吲哚菁绿-奥沙利铂纳米药物(OIMH NPs)并对其进行化学表征制备肿瘤靶向纳米载体MIL-100,装载奥沙利铂药物,通过配位效应在纳米药物中引入吲哚菁绿,外层包裹透明质酸提高药物的生物相容性。(2)探究OIMH NPs的药物分布、抑瘤作用及系统毒性以CT26细胞为研究对象,探究OIMH NPs在结肠癌细胞中的内吞作用和药物毒性;构建CT26小鼠结肠癌荷瘤模型,检测OIMH NPs体内抑瘤效果及系统毒性。(3)探究OIMH NPs激发的免疫效应以及联合免疫检查点阻断治疗在抑制结肠癌复发与进展中的作用构建CT26小鼠荷瘤和再挑战模型,联合免疫检查点阻断治疗,检测OIMH NPs对原位肿瘤与复发肿瘤的抑瘤作用;通过流式分析技术探究OIMH NPs对肿瘤免疫微环境的调控作用。结果:(1)通过扫描电镜证明了纳米药物OIMH NPs的成功合成,在808 nm激光激发下,OIMH NPs表现出良好并稳定的热效应,具备了良好的光声成像能力,同时在肿瘤微环境酸性条件下,纳米载体有效裂解引起奥沙利铂药物的有效释放,实现了肿瘤微环境的特异靶向性。(2)纳米药物OIMH NPs在CT26细胞系中表现出良好的细胞毒性,在CT26荷瘤小鼠中,尾静脉注射OIMJQ1H NPs 12h后,光声成像证明了纳米药物在肿瘤组织内的良好聚集,与奥沙利铂纯药相比,奥沙利铂联合光热治疗表现出极强的肿瘤抑制能力,小鼠外周血生化指标证明OIMH NPs解决了奥沙利铂纯药引起的机体肝脏毒性。(3)纳米药物OIMH NPs通过化疗作用与光热作用诱导肿瘤细胞CRT、ATP、HMGB1释放增加,成功激发肿瘤细胞免疫原性死亡,在小鼠CT26皮下模型和再挑战模型中,肿瘤微环境中效应T细胞浸润增加,脾脏中记忆T细胞明显上调,联合免疫检查点阻断药物PD-L1抗体,有效地控制了原位肿瘤与复发肿瘤的生长。结论:(1)OIMH NPs在肿瘤微环境酸性条件下裂解并释放化疗药物,在成功降低奥沙利铂药物系统毒性的同时,增强了其抑制肿瘤效果。(2)OIMH NPs通过吲哚菁绿介导的光学效应实现了纳米药物在体内的光声成像,实现了纳米药物体内分布的实时监控。(3)OIMH NPs通过光学作用引发的光热效应,协同化疗促进肿瘤免疫原性死亡,增强结肠癌小鼠对免疫检查点阻断疗法的敏感性。