三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer,TNBC)即 ER(-)、PR(-)和HER2(-)的乳腺癌;是一种具有高侵袭性的“冷”肿瘤。无论是手术还是新辅助放化疗,预后都很差。近年来,肿瘤免疫治疗带来了不同于传统肿瘤治疗方法的重大创新。尽管出现了以免疫检查点阻断、肿瘤特异性疫苗等具有代表性的免疫疗法,但由于个体差异和肿瘤免疫抑制selleckchem LGK-974微环境(Immunosuppressive tumor microenvironment,ITM)的存在,只有少数人能从这种治疗中获益。研究表明,化疗药物或物理疗法诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡(Immunogenic cell death,ICD)是一种将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤的有效策略。其中光动力疗法(Photodynamic therapy,PDT)是通过产生活性氧(Reactive oxygen species,ROS)来诱导ICD的一种非侵入性治疗方案。虽然通过PDT来诱导ICD激活机体的免疫反应是一项很有前景的治疗策略,但是它仅仅激活了机体的免疫反应。而ITM中存在大量的免疫抑制细胞会削弱机体的免疫反应。ITM是由肿瘤细胞、免疫细胞及细胞外基质等构成。ITM中的免疫细胞通常会因自身的代谢失调导致其抗肿瘤免疫能力受损促进肿瘤免疫逃逸。这就导致PDT诱导的ICD的免疫反应减弱。肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages,TAMs)是实体肿瘤细胞中含量最丰富的免疫细胞。TAMs可以极化成两种不同的类型,即抑瘤的M1型巨噬细胞和促瘤的M2型巨噬细胞。它们是同一种巨噬细胞的两种交替状态,可以由TAMs中L-精氨酸(L-Arginine,L-Arg)的两种相反的代谢途径来驱动。广泛研究表明,L-Arg能被M1中的一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,iNOS)催化成一氧化氮(Nitric oxide,NO);同时也能由M2中的精氨酸酶-1(Arginase-1,ARG-1)分解为鸟氨酸,并进一步代谢为多胺促进肿瘤细胞生长。在ITM中TAMs更倾向于向M2极化,可能是因为M2中的ARG-1途径竞争性地抑制了 M1中iNOS。因此,通过调节巨噬细胞中的精氨酸代谢途径将TAMs中的M2极化为M1,重塑肿瘤免疫抑制微环境是增强抗肿瘤免疫反应的一个很有前途的靶点。因此,我们开发了一种多功能纳米药物简称为HN-HFPA,用于PDT触发ICD和重塑ITM。首先,我们利用光敏剂TCPP和Fe3+在ZIF-8表面配位合成中空金属有机框架(HFP)。L-Arg通过静电吸附载入HFP的空腔后,在其表面涂以透明质酸(Hyaluronic acid,HA)和ARG-1抑制剂L-正缬氨酸(L-Norvaline,L-Nor)的偶联物HN。由于HAimmunosensing methods具有靶向肿瘤细胞CD44受体特性,HN-HFPA可以特异性蓄积到肿瘤部位。肿瘤部位丰富的透明质酸酶可以逐步分解HN,在肿瘤微环境中释放L-Nor和L-ArPI3K/Akt/mTOR抑制剂g。当HN-HFPA进入肿瘤细胞内,其丰富GSH可以降解HN-HFPA并快速释放TCPP和L-Arg。近红外光精确地在肿瘤部位通过TCPP介导的光动力治疗触发ICD。L-Arg可与ROS反应生成NO,进一步增强PDT;同时NO气体可用于肿瘤部位的超声成像,实时检测肿瘤。当ICD招募T细胞触发抗肿瘤免疫反应时,ARG-1抑制剂L-Nor可调节ITM中TAMs的精氨酸代谢,将TAMs从M2极化到M1增强抗肿瘤免疫反应。