目的 评估组蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylase 6, HDAC6)在糖尿病肾病小鼠足细胞损伤中的作用。方法 (1)选用8周龄雄性CD-1小鼠，链脲佐菌素（streptozocin, STZ）诱导糖尿病肾病模型，成模后分为4组：对照+溶剂组（CTL+Veh, n=5），对照+CAY10603组（CTL+CAY10603, n=3），糖尿病肾病+溶剂组（STZ+Veh, n=9），糖尿病肾病+CAY10603组（STZ+CAY10603, n=7）。CTL+Veh组和CTL+CAY10603组小鼠不CB-839采购造模，STZ+Veh组和STZ+CAY10603组造糖尿病肾病模型，4组均每天1次腹腔注射溶剂或5 mg/kg的HDAC6特异性抑制剂CAY10603，持续2周。CAY10603治疗2周后，主要通过尿蛋白/肌酐比值和肾脏病理评估其疗效。(2)培养体外人足细胞，细胞分为4组：对照组，转化生长因子β(transforming growh factor-β, TGFβ)组，TGFβ+CAY10603(250 nmol/L)组，TGFβ+CAY10603(500 nmol/L)组。对照组不加药，后3组给予5 ng/μL TGFβ刺激足细胞36 h，后2组再加入不同剂量的CAY10603继续刺激12 h。通过蛋白免疫印迹，主要检测CAY10603对NLRP3炎症小体的抑制作用。(3)建立HDAC6基因敲除小鼠，STZ诱导糖尿病肾病模型，小鼠分为4组：C57BL/6J野生型组（WT, n=6）,HDAC6基因敲除组（HDAC6 KO, n=6），野生型小鼠糖尿病肾病组（WT+STZbioethical issues, n=10）,HDAC6基因敲除小鼠糖尿病肾病组（HDAC6 KO+STZ, n=9）。造模成功16周后取材，主要评估尿蛋白/肌酐比值和肾脏病理变化。结果 经过2周治疗，与STZ+Veh组相比，STZ+CAY10603组小鼠尿蛋白/肌酐比值降低（P<0.05），有效改善肾小球系膜增宽（P<0.05）。CTL+Veh组和CTL+CAY10603组各项指标差异无统计学意义。在体外足细胞中，与对照组相比，TGFβ组出现NLRP3炎症小体活化，CAY10603治疗可抑制NLRP3炎症小体活化，以高剂量组表现明显（P<0.05）。与WT组比较，WT+STZ组尿蛋白/肌酐比值增高（P<0.05），表现出显著的肾小球硬化，足细胞数量丢失。与WT+STZ组相比，HDAC6 KO+STZ组有效降低了小鼠的尿蛋白/肌酐比值（P<0.05），改善了肾脏病理变化。WT组和HDAC6 KO组上述差异则VX-765抑制剂无统计学意义。结论 抑制HDAC6可通过阻止NLRP3炎症小体活化缓解糖尿病肾病小鼠蛋白尿和足细胞损伤。