【目的】卒中是引起躯体功能障碍和精神心理障碍的主要原因之一。本研究目的在于利用间歇θ爆发刺激(intermittent theta burst stimulation,iTBS)技术探讨小脑作为卒中患者康复治疗靶点,是否可以通过小脑-丘脑-边缘系统-大脑皮层网络同时调控平衡功能改善负性情绪。【方法】本课题分为四个部分研究。第一部分:临床数据的分析。该研究为横断面研究,采用连续入组的方法于2019年8月至2021年2月在中国云南省10个不同的康复部门进行。根据纳入标准和排除标准,从中国云南省10家医院收集了1,765例卒中患者,最后纳入了1,058例。评估其重要功能包括躯体感觉测量、Brunnstrom恢复阶段评估、徒手肌力测定、Barthel指数、简易平衡评估量表(minimum mental state examination,MMSE)、蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment,Mo CA)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale-17,HAMD-17)。采用探索性因子分析构建测量模型。通过路径分析来评估平衡障碍和认知能力在躯体感觉障碍、躯体活动能力和情感症状之间的中介作用。第二部分:构建卒中后抑郁大鼠作为动物模型对假说进行验证。我们采用大脑中动脉闭塞(Middle cerebral artery occlusion,MCAO)和慢性不可预知的轻度刺激建立卒中后抑郁的大鼠模型。糖水偏好,强迫游泳及旷场试验用于检测抑郁行为。平衡木试验检测平衡功能。采用组织病理学苏木精-伊红染色观察和分析海马的结构和形态。采用高尔基染色观察浦肯野细胞(Purkinje cell,PC)的形态变化并利用Sholl方法对其定量分析。应用定量实时聚合酶链反应,酶联免疫吸附测定,免Tofacitinib临床试验疫荧光检测更多可能影响脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的神经通路及下丘脑-垂体-肾上腺轴的相关因子。第三部分:临床静息态脑电的分析。15名卒中患者和15名健康参与者被纳入研究。脑卒中患者和健康参与者均在基线时采集静息状态脑电图并进行神经心理量表评估。入组后,脑卒中患者需接受iTBS刺激小脑,每天1次,每周5次,连续2周。15天后,再次记录卒中患者静息状态脑电图和神经心理量表,用以评估iTBS对情绪相关频率振荡及脑功能网络的影响。第四部分:临床任务态脑电的分析。13名卒中患者被纳入研究。脑卒中患者均需在基线时完成人口学调查,神经功能评定,表情Stroop任务和神经心理量表。入组后,脑卒中患者需接受iTBS刺激小脑,每天1次,每周5次,连续2周。在15天后,卒中患者需分别再次完成神经功能,表情Stroop任务和神经心理量表评定。我们将收集的原始数据进行事件相关电位及行为学的提取并分析。【结果】第一部分:通过比较两种模型,最终模型对数据的整体拟合性较好[χ~2=243.5,χ~2/df=5.181,拟合优度指数(goodness-of-fit index,GFI)=0.977,比较拟合指数(comparative five index,CFI)=0.944,塔克-路易斯指数(Tucker-Lewis index,TLI)=0.922,标准化均方根残差(standardized root mean square residual,SRMR)=0.063,近似均方根误差(root mean square error of approximation,RMSEA)=0.063,阿凯克信息标准(Akaike information criterion,AIC)=303.51,贝叶斯信息准则(Bayesian information criterion,BIC)=304.26],但由于样本量大,卡方检验不显著。在路径分析中,躯体感觉障碍对平衡障碍产生显著的负面影响(p<0.05,β=-0.061),而躯体活动能力对平衡障碍起到显著的正面影响(p<0.001,β=0.893)。经中介分析得出,平衡障碍主要介导了躯体活动能力和情感症状之间的关系(R~2=0.996life-course immunization (LCI)),而躯体活动能力和情感症状之间的关系受认知能力的轻度调节作用(R~2=0.108)。第二部分:与大脑中动脉闭塞组和假手术组相比,卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)大鼠海马神经元排列紊乱,稀疏,可见神经元坏死,以及海马区BDNF的m RNA表达量减少,PC的树突棘分支数量、密度、连接点均下降。经iTBS干预小脑后,其促进海马神经元重排,海马区BDNF的m RNA的表达量增加,PC树突棘分支数量、密度及连接点增加,改善了PSD大鼠的平衡功能,并减轻了抑郁样行为。iTBS降低血清中的促肾上腺皮质激素和皮质醇的浓度,上调海马神经元的糖皮质激素受体,通过增加环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,c AMP)-蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)/c AMP反应连接蛋白(Cyclic-AMP Response Binding Protein,CREB)表达量上调BNDF m RNA在海马区的表达量。第三部分:经iTBS刺激小脑后卒中患者的HAMA及Montgomery-Asber抑郁量表(MADRS)评分显著降低(p=0.007,p=0.027)。治疗后美国国立卫生院卒中量表评分明显降低(p=0.002),Berg平衡量表评分显著升高(p=0.003)。与正常对照组相比,经iTBS刺激小脑后大脑的δ和θ频带的功率谱增强,有统计学意义。iTBS后β1频带功率谱与HAMA、HAMD-17和Montgomery-Asber抑郁量表(Montgomery-Asberg depression scale,MARDS)呈正相关。脑功能连通性分析显示,iTBS干预后,各频段脑功能连通性较治疗前明显增强。第四部分:神经功能缺损评分,平衡功能,认知功能,焦虑评分在T0,T1期均有统计学差异(p<0.05)。与干预前相比,iTBS干预后N170在枕区的激活波幅更大(p<0.05)。治疗后,高兴不一致与高兴一致的条件下,枕区N170的平均幅值存在明显差异,有统计学意义。时频分析提示在悲伤一致条件下,与治疗前相比,治疗后在100～600ms之间的前额区,额区θ,α和β1频带功率增强。在行为学方面,基线的平均反应时和平均正确率与MMSE,Mo CA,工作记忆和波士顿命名评分呈正相关。治疗前/基线高兴反应时Stroop效应评分与MMES,Mo CA评分呈正相关。【结论】平衡障碍介导了躯体活动能力和情感症状之间的关系。iTBS刺激小脑能够调控平衡功能改善负性情绪。这为iTBS刺激小脑用于卒中康复治疗进行神经调控提供新的理论依据。