神经退行性疾病是由某些特PLX3397小鼠定神经细胞的功能丧失所引起,这些疾病包括阿尔茨海默症(AD)、帕金森症(PD)、亨廷顿舞蹈症(HD)等,而目前大量研究证据显示氧化应激可能是导致神经细胞功能障碍的最重要因素之一。细胞发挥其正常生理功能的关键在于氧化还原平衡的维持;当氧化还原稳态被打破时,即细胞内的活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)产生水平远高于细胞内抗氧化系统的应对能力时,就会造成活性氧大量积累,最终引起氧化应激(Oxidative Stress,OS),机体的正常生理活动也会随之受到影响。目前,通过补充外源性抗氧化剂(例如维生素C等)或者激活机体的内源性抗氧化防御系统的是预防或治疗氧化应激相关疾病的两种方式,其中后者更受研究人员的广泛关注,因为它是在转录水平上受到调控,可以持续性的产生抗氧化效biosphere-atmosphere interactions果。Keap1(Kelch样ECH相关蛋白1)-Nrf2(核因子E2-相关因子2)-ARE(抗氧化反应元件)信号通路是生物体内最为核心的抗氧化防御机制之一,该信号通路的激活可以提升抗氧化防御系统,从而有效地抵御了氧化应激引起的各类损伤。因此,该信号通路可能成为潜在的治疗神经退行性疾病的重要靶点。通过我们的初步研究,发现了一个小分子化合物S-20,对PC12细胞表现出良好的神经保护效果,并且我们还进一步探究了它的潜在作用机制,为进一步开发和利用更多小分子Nrf2激活剂提供了可靠的实验基础和理论依据。本文主要研究以下几个部分:第一部分,我们首先介绍了神经退行性疾病与氧化应激,其次详述了Keap1-Nrf2-ARE信号通路的组成部分、功能以及调节机制,最后对近年来Keap1-Nrf2-ARE信号通路的激活剂进行了综述。第二部分通过文献调研,设计并合成了20个化合物,并对其进行了结构表征。第三部分首先对合成的20个化合物进行了初步的生物活性的筛选,结果表明化合物S-20能有效的保护PC12细胞,有效缓解了H_2O_2或6-OHDA引起的氧化损伤。进一步的机理研究发现化合物S-20能够促进Nrf2入核并与多种抗氧化基因的ARE结合,从而提高了其下游抗氧化基因Txn1、Txnrd1、Homx1、Nqo1、Gclc和Gclm的表达水平,同时也对抗氧化蛋白Trx R及抗氧化分子GSH的表达量有明显的提升。这些实验证据表明化合物S-20能够通过激活Nrf2/ARE信号通路,提升PC12细胞内的抗氧化防御系统,有效缓解ROS在PCCrizotinib体内实验剂量12细胞内的过量生成和累积,进而缓解了氧化应激所引起的细胞凋亡。本工作对今后发展以香豆素为母体结构的Nrf2激活剂具有一定的启发作用,也为合理开发更多结构多样的Nrf2激活剂提供了一些思路。