前列腺癌(Prostate cancselleck激酶抑制剂er)是全世界最常见的新发癌症,其发生原因仍然不清楚,但近年来,它的发生率已经显著增加。前列腺癌的发病机制也很复杂,各种因素,如年龄、肥胖、前列腺癌家族史和某些基因突变似乎与前列腺癌有关。对于临床限制或低于中度风险的前列腺癌男性,积极监测或以手术或放疗的形式进行治疗是推荐的治疗方案。而对于局部晚期或转移性前列腺癌,通过化学阉割或睾丸切除术结合抗雄激素的雄激素剥夺疗法(ADT)是目前常用的治疗方法。然而,大多数前列腺癌可发展为去势抵抗型前列腺癌(CRPC),由于前列腺癌细胞具有侵袭性,它们会对不同的治疗方法逐步产生耐药性,并且会激发促肿瘤信号通路,从而导致化疗、放疗、免疫疗法和ADT的不敏感性,进而加剧病情恶化。而传统化疗循环时间短,生物利用度低,耐药性强,影响正常细胞增殖,以及化疗特有的副作用(心、肝、肾、骨髓毒性等),严重影响患者的生活质量。临床上,为了提高治愈率,往往采用两种或多种方式联合进行治疗。近年来将免疫治疗与药物治疗结合成为实体肿瘤研究的热点。阿霉素(Doxorubicin,DOX)是常应用于前列腺癌治疗的化疗药物之一,但DOX缺乏对肿瘤细胞的特异性,容易导致严重的全身毒副作用并且具有严重的心脏毒性。阿霉素会增加肿瘤抗原的释放,并通过诱导肿瘤细胞的凋亡来调节CD8+T细胞的功能,但经阿霉素等化疗药物治疗的肿瘤组织内PD-L1的表达会增强。JQ1是BET家族的一员,它可以有效地抑制肿瘤细胞PD-L1的表达,活化T细胞,进而克服免疫耐受。免疫调节小分子JQ1能显著减少PD-L1在肿瘤细胞、相关树突状细胞和巨噬细胞上的表达,进而提升抗肿瘤细胞毒性T细胞的活力。此外,JQ1可以抑制巨噬细胞的炎症反应,在不消除抗肿瘤免疫反应的情况下减弱全身性炎症过程。化疗药物DOX和免疫调节小分子JQ1的组合有望提高肿瘤对免疫检查点治疗的敏感性可以共同提高medical communication人体自身的免疫力,从而有效地杀死肿瘤细胞。纳米载体药物是一种新型治疗肿瘤的方式,它以纳米材料为载体,能够有效地负载药物,并且具有良好的持续释放性能,从而显示出较高的疗效和安全性,已被医学界广泛认可。聚多巴胺(PDA)是多巴胺的氧化聚合物,它是在特定温度及酸碱条件下氧化而发生自聚反应而产生。PFUT-175供应商DA合成简单,易于改性,对细胞毒性几乎可以忽略不计,能够有效缓解炎症反应。PDA的这些特性使其适合作为体外和体内的生物载体在生物医学领域(如药物输送)广泛使用。基于以上分析,我们认为合成的聚多巴胺纳米颗粒加载化疗药物DOX和免疫调节小分子JQ1治疗前列腺癌,可以减少DOX的毒副作用,并能产生良好的协同治疗效果。目的:研究负载阿霉素和JQ1的聚多巴胺纳米粒子构建的复合材料,包括它们的药物缓释能力、对人前列腺癌PC-3细胞的生长抑制作用以及降低肿瘤内PD-L1的表达,为临床提高化疗药物抗肿瘤作用并可能改善不良反应提供理论基础。方法:在特定条件下,将盐酸多巴胺溶液磁力搅动过夜而自聚合得到PDA纳米粒子,并利用透射电镜观察其结构。在适宜的温度和pH条件,再将阿霉素和JQ1负载在这些粒子表面上。将纳米药物分别置于酸碱程度不同的环境中孵育,使用紫外分光光度仪测定不同时间段DOX的释放量。继而分别使用不同载药浓度的纳米粒子处理人前列腺癌PC-3细胞,通过细胞计数法-8(CCK-8)及流式细胞术检测其对细胞增殖活性的影响。最后采用蛋白质印迹分析评估PC-3细胞经纳米药物处理后PD-L1的蛋白质表达。结果:本研究成功地合成了一种新型的PDA纳米粒子,它可以负载DOX和JQ1,这些颗粒不但有着良好的pH敏感性,而且还可以显著提升药品的抗肿瘤活性。免疫调节小分子JQ1与DOX共转运载体,不但能够解决JQ1的低水溶性问题而且可以降低阿霉素的毒副作用,可以产生很好的协同抗肿瘤作用。