PDK1信号通路

镍是一种对动物和人类具有毒害作用的重金属,广泛用于冶金和生活用品中。硫氧还蛋白还原酶3(Txnrd3)以硫氧还蛋白为主要的反应底物,参与细胞增殖代谢、氧化还原和凋亡等多种过程,在肝脏、心脏及脾脏中都发挥重要的生物学功能。而褪黑素又是公认的抗氧化剂,具有良好的抗氧化和抗凋亡功能。本研究通过建立体内镍(Ni)暴露诱导小鼠肾脏病变模型、敲除Txnrd3后对镍诱导的肾脏损伤作用情况及褪黑素(Mel)对镍暴露的作用情况探讨Txnrd3对镍诱导的小鼠肾脏损伤的作用以及褪黑素的缓解作用。实验用鼠被分为八组:分别为野生型对照组(Wild-NC),野生型给镍组(Wild-Ni),野生型褪黑素组(Wild-Mel)、野生型镍和褪黑素组(Wild-Ni+Mel),Txnrd3~(-/-)对照组(Txnrd3~(-/-)Dorsomorphin–寻找更多NC),Txnrd3~(-/-)镍处理组(Txnrd3~(-/-)-Ni),Txnrd3~(-/-)褪黑素处理组(Txnrd3~(-/-)-Mel),Txnrd3~(-/-)镍和褪黑素处理组(Txnrd3~(-/-)-Ni+Mel)。小鼠的给药浓度:NiCl_2为10 mg/kg,Mel为2 mg/kg,均采取灌胃给药的方式,两者给药时间间隔8 h,早上灌服氯化镍溶液,晚上灌服褪黑素,对照组灌服生理盐水,给药周期为21 d。对小鼠肾脏组织进行超微结构观察,并结合TUNEL染色结果共同分析肾脏凋亡情况,采取q RT-PCR和Western Blot分析线粒体凋亡的相关基因表达情况,以探讨Txnrd3在镍诱导的小鼠肾脏凋亡中的作用和褪黑素的改善情况。研究结果如下:(1)超微结构观察显示,镍暴露会造成小鼠肾脏细胞的细胞核明显发生萎缩,Wild-Ni组小鼠肾脏出现线粒体嵴断裂、空泡化明显等症状,发生明显的线粒体凋亡特征。而敲除Txnrd3后Txnrd3~(-/-)-Ni组细胞核皱缩加剧严重,染色质出现聚集,线粒体空泡化程度较Ni组加重,线粒体凋亡情况进一步增加。Txnrd3~(-/-)-NC组病理变化与Wild-NC组无明显差异;H&E组织病理学检查结果观察表明Wild-Ni组肾脏出现肾小球变性,肾小管萎缩;Wild-Mel组与Wild-NC组H&E染色结果无明显变化,Wild-Ni+Mel组肾小球萎缩和肾小管变性较Wild-Ni组情况减缓;Txnrd3~(-/-)-NC组肾脏无明显病理变化,H&E染色结果与Wild-NC无差异;Txnrd3~(-/-)-Ni组肾小球进一步萎缩,肾小管变性明显,较Wild-Ni组病变严重;Txnrd3~(-/-)-Ni+Mel组肾小球和肾小管的变性较Txnrd3~(-/-)-Ni组有所缓解,但缓解程度不如Wild-Ni+Mel组。(2)TUNEL结果也表明,镍处理组小鼠,绿色荧光区域增多,发生凋亡,Txnrd3~(-/-)-Ni组这一现象加剧,绿色荧光区域变大,凋亡进一步加剧,Txnrd3~(-/-)-NC组与Wild-NC组无明显差异。这结果也证实了Txnrd3对小鼠肾脏有重要作用,敲除Txnrd3后小鼠肾脏受到镍暴露造成的损伤加剧,褪黑素可以缓解损伤情况。(3)氧化应激试剂盒检测结果表明Wild-Ni组的T-AOC、SOD、GSH活性显著降低,MDA含量显著升高(p<0.01),Wild-Ni+Mel组T-AOC、SOD、GSH活性较Wild-Ni组显著升高但仍低于Wild-NC组,MDA含量较Wild-Ni组显著降低(p<0.01);Txnrd3~(-/-)-Ni组T-AOC、SOD、GSH活性显著下调,MDA含量显著上调(p<0.01);Txnrd3~(-/-)-Ni+Mel组上述氧化应激指标发生逆转;Txnrd3~(-/-)-Ni+Mel组T-AOC、SOD、GSH较Wild-Ni+Mel组显著降低,MDA显著升高(p<0.01)。(4)检测小鼠肾脏组织中与线粒体相关的基因Bax、Bcl-2、Caspase-3、Caspase-9和Cyt-c的m RNA水平表达情况,结果显示:Wild-Ni组Bax、Caspase-3、Caspase-9和Cyt-c的m RNA含量显著上升,Bcl-2的m RNA含量显著降低(p<0.01),WiMedical translation application softwareld-Ni+Mel组的这些基因的表达情况有所逆转(p<0.01),Wild-NC组和Wild-Mel组的上述基因表达含量无明显差异(p>0.05)。Txnrd3~(-/-)-Ni组Bax、Caspase-3,Caspase-9和Cyt-c的m RNA的表达显著高于Txnrd3~(-/-)-NC组(p<0.01),Bcl-2的m RNA含量显著降低(p<0.01),Txnrd3~(-/-)-Ni+Mel上述基因较Txnrd3~(-/-)-Ni组有所逆转,变化差异显著(p<0.01);Txnrd3~(-/-)-Mel组与Txnrd3~(-/-)-NC组的Bcl-2、Cyt-c和Caspase-3的m RNA含量无显著差异(p>0.05);Txnrd3~(-/-)-Ni+Mel组的Bax、Cyt-c、Caspase-3和Caspase-9的m RNA表达含量高于Wild-Ni+Mel组,Bcl-2含量较Wild-Ni+Mel组显著降低(p<0.01)。(5)检测小鼠肾脏组织中与线粒体相关的基因Bax、Bcl-2、Caspase-3、Caspase-9和Cyt-c的蛋白表达情况,结果显示:Wild-Ni组Bax、Caspase-3、Caspase-9和Cyt-c的蛋白含量表达上调,Bcl-2的蛋白表达显著下调(p<0.01),与Wild-Ni相比,Wild-Ni+Mel组的这些蛋白的表达情况有所逆转,差异显著(p<0.01),Wild-NC组与Wild-Mel组的上述基因表达含量无明显差异(p>0.05)。Txnrd3~(-/-)-Ni组Bax、Caspase-3,Caspase-9和Cyt-c的蛋白表达显著高于Txnrd3~(-/-)-NC组,Bcl-2的蛋白表达显著降低(p<0.01);Txnrd3~(-/-)-Ni+Mel组的上述基因较Txnrd3~(-/-)-Ni组有所逆转,变化差异显著(p<0.01);Txnrd3~(-/-)-Mel组的Bax、Cyt-c、Caspase-3和Caspase-9的蛋白表达较Txnrd3~(-/-)-NC组显著降低(p<0.01);Txnrd3~(-/-)-Ni+Mel组的Bax、Cyt-c、Caspase-3和Caspase-9的蛋白表达高于Wild-Ni+Mel组,Bcl-2含量较Wild-Ni+Mel组显著降低(p<0.01)。综上所述,镍暴露会造成小鼠肾脏损伤,造成氧化应激导致线粒体凋亡,而敲除Txnrd3后小鼠的氧化应激进一步加剧,凋亡情况进一步加深,而褪黑素可以缓解这种损伤。我们的结果揭示了Txnrd3对小鼠肾脏具有拮抗重金属的作用,敲除Txnrd3后镍暴露导致的损伤会进一步加剧,而褪黑素拮抗重金属的功能在敲除Txnrd3后受到了抑制,作用减弱,在敲除Txnrd3后褪黑素对镍暴露诱导的损伤的治疗效果明显弱于野生型小鼠。这为后续研究Txnrd3对生物体的作用奠定了基础。

目的 探讨IL-6通过调控酪氨酸蛋白激酶2(JAK2)/信号传导与转录激活因子3(STAT3)信号通路减轻急性肺损伤（ALI）的机制。方法 将人肺癌细胞A549细胞分为空白对照组、脂多糖（LPS）组、LPS+IL-6过表达组、LPS+IL-6干扰组、LPS+空载组。空白对照组细胞正常培养，LPS组LPS处理细胞，LPS+IL-6过表达组LPS处理细胞后转染IL-6过表达质粒，LPS+IL-6干扰组LPS处理细胞后转染IL-6干扰质粒，LPS+空载组LPS处理细胞后转染空载质粒。采用细胞计数试剂盒法检测细胞增殖率，流式细胞术检测细胞凋亡率和活性氧（ROS）水平，试剂盒检测丙二醛（BYL719配制MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）水平，ELISA法检测炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β水平，qRT-PCR法检测IL-6、JAK2、STAT3 mRNA表达水平，Western blot法检测磷酸化JAK2(p-JAK2)/JAPathogens infectionK2、磷酸化STAT3(p-STAT3)/STAT3蛋白表达水平。结果 与空白对照组比较，过表达IL-6可增加LPS诱导Enasidenib的ALI细胞凋亡率、ROS、MDA、TNF-α、IL-6、IL-1β水平，JAK2、STAT3 mRNA表达水平，p-JAK2、p-STAT3蛋白表达水平，降低细胞增殖率和SOD水平；干扰IL-6则相反。结论 IL-6可通过抑制JAK2/STAT3信号通路的激活，降低氧化应激和炎症反应，从而减轻ALI。

目的:探究藏红花素通过调控dickkopf WNT信号通路抑制因子3 (Dickkopf3,DKK3)对Aβ25-35诱导神经细胞损伤的保护作用及机制。方法:Aβ25-35诱导小鼠海马神经细胞系HT22细胞模拟细胞损伤，CCK8增殖实验检测藏红花素最佳干预浓度。qPCR检测DKK3沉默质粒(DKK3 siRNA)以及DKK3过表达质粒(DKK3-OCP-456773配制E)的DKK3 mRNA表达，随后进行细胞转染。细胞分为正常组、Aβ25-35组、Aβ25-35+藏红花素组(1.0μmol/L)、Aβ25-35+DKK3 siRNA组、Aβ25-35+siRNA对照组、DKK3-OE组、空白质粒对照组、DKK3-OE+藏红花素组(1.0μmol/L)组。采用流式细胞数检测细胞凋亡，Tubulin β染色观察细胞神经突触形态，Western blot检测细胞Aβ、DKK3、β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β、Caspase-3、Bax、Bcl-2蛋白表达。结果:0.5～2.0μmol/L藏红花素可显著上调HT22细胞活力(P<0.05)。与正常组相比，Aβ25-35组和DKK3-OE组细胞凋亡显著增加，突触长度、分支数显著减少，Aβ、DKK3、p-GSK-3β/GSK-3β、Caspase-3、Bax蛋白表达显著升高，β-catenin、Bcl-2蛋白蛋白表达显著降低(P<0.01)。与DKK3-OE组相比，藏红花素干预则能逆转以上结果。与Aβ25-35组相比，Aβ25-35+藏红花素组和Aβ25-35+DKK3 siRNA组细胞的凋亡显著降低，突触长度、分支数显著增加，Aβ、DKK3、p-GSK-3β/GSKselleck化学-3β、Caspase-3、Bax蛋白表达显著降低，β-catenin、Bcl-2蛋白蛋白表达显著升高(P<0.05)。结论:藏红花素对Aβ25-35诱Sorptive remediation导神经细胞损伤具有保护作用，其作用与通过抑制DKK3调控GSK-3β/β-catenin信号通路表达有关。

糖尿病视网膜病变(DR)是由糖尿病导致的严重致盲性眼病。多项研究表明糖尿病患者体内存在“代谢记忆”现象，但其相关机制目前尚不清楚。在DR的发病和进展过程Epigenetics抑制剂中，高血糖环境下氧化应激使DR患者视网膜细胞中线粒体DNA(mtDNA)拷musculoskeletal infection (MSKI)贝数异常发生突变，其修复系统同时遭到破坏并形成恶性循环，造成体内活性氧(ROS)过量生成、氧化还原稳态破坏和细胞凋亡等现象发生。由于mtDNA可以进行独立复制并遗传给下一代，同时表观遗传学修饰也会影selleck化学响与DR发病机制相关基因的调节。在DR发生发展过程中，明确线粒体损伤和“代谢记忆”现象的发生机制对DR的预防和治疗具有重要意义，线粒体转移技术的出现将有望打破“代谢记忆”现象，为此类疾病的治疗开辟新的途径。本文就其相关研究及发展做一综述。

目的：分析舒芬太尼在腹腔镜手术中的麻醉效果。方法：选取2020年3—4月于汕头市潮南区人民医院行腹腔镜手术的患者76例作为研究对象，随机分为对照组和观察组，各38例。对照组应用芬太尼麻醉方案，观察组应用舒芬太尼麻醉方案。比较两组麻醉情况，麻醉效果，麻醉前与术中血压、心率。结果：观察组麻醉起效时间短于对照组，镇痛维持时间长于对照组，苏醒selleck合成时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。观察组麻醉效果优于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。麻醉前，两组舒张压、收缩压、心率比较，差异无统计学意Nirogacestat小鼠义(P>0.05)；术中，对照组舒张压、收缩压、心率高于麻醉前，且高于观察组，差异有统emerging pathology计学意义(P<0.05)。结论：舒芬太尼在腹腔镜手术中的麻醉效果显著，起效时间快，镇痛维持时间长，苏醒时间短，同时可保持患者血压、心率平稳。

目的 了解乌鲁木齐地区脊髓性肌萎缩症(SMA)的人群携带率，对乌鲁木齐地区孕前女性进行携带者筛查，并召回携带者配偶进行检测，对筛查出的高风险夫妻PF-6463922化学结构行单基因病胚胎遗传学检测(PGDisease pathologyT-M),对曾生育过SMA患儿的高风险夫妻行产前诊断，为该地区SMA的一级预防和二级预防提供指导。方法 选取2020年1月—2023年7月在新疆医科大学第一附属医院就诊的选择做SMA携带者筛查的育龄期女性7 158例为研究对象，均无SMA表型及相关疾病史。携带者筛查用PCR-熔解曲线法，检测SMN1基因E7、E8的拷贝数，统计乌鲁木齐地区育龄期女性SMA携带者频率；用二代测序的方法对高风险夫妻的胚胎进行PGT-M;对高风险胎儿，用多重连接依赖式探针扩增(MLPA)的方法进行产前诊断。结果 在7 158例育龄期女性中，共检出117例SMA携带者，携带频率为1.63%(1/61);检出双方均为携带者的夫妇1对，而PGT-M技术为这对高风险夫妻选择出未携带突变的整倍体囊胚1枚，携带父源突变单拷贝的整倍体囊胚1枚；产前诊断夫妻的胎儿SMN1基因E7、E8均为2个拷贝数，胎儿出生后随访1年发育未见异常。结论 初步获得乌鲁木齐地区育龄女性SMA携带率为1.63%;对于明确缺失类型和基因型的SMA携带者夫妻，PGT-MMRTX1133抑制剂技术能够阻断SMA致病基因向后代的传递；对于高风险胎儿，MLPA可给出明确诊断，阻止SMA患儿的出生。该研究有效完成了SMA的一级预防和二级预防，对乌鲁木齐地区出生缺陷防控具有重要意义。

目的 探究蛇床子素对急性胰腺炎(AP)大鼠的治疗作用及在该过程中对磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路的调节机制。方法 将SPF级SD雄性大鼠随机分为对照组、模型组(50μg·kg~(-1)雨蛙素+10 mg·kg~(-1) LPS)、阳性对照组(2 mg·kg~(-1)地塞米松)、低剂量实验组(20 mg·kg~(-1)蛇床子素)、高剂量实验组(40 mg·kg~(-1)蛇床子素)、高剂IGZO Thin-film transistor biosensor量+740Y-P组(40 mg·kg~(-1)蛇床子素+2 mg·kg~(-1) PI3K激活剂740Y-P),每组15只。末次给药结束24 h后，用全自动生化分析仪检测大鼠血Cell Cycle抑制剂清中淀粉酶和脂肪酶活性；酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测大鼠血清中炎性因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)的水平以及胰腺组织中丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性，用苏木精-伊红(HE)染色观察大鼠胰腺组织的病理变化并进行病理损伤评分，用蛋白质印迹法检测大鼠胰腺组织中PI3K/Akt通路相关蛋白的表达水平。结果 对照组、模型组、阳性对照组、高剂量实验组和高剂量+740Y-P组的血清淀粉酶活性分别为(135.67±12.89)、(1 027.84±32.16)、(174.31±15.27)、(186.70±17.39)和(835.92±28.78)U·mL~(-1),TNF-α的含量分别为(35.69±3.10)、(223.54±15.23)、(48.76±4.25)、(52.31±4.68)和(208.46±13.65)pg·mL~(-1),MDA的含量分别为(2.15±0.14)、(6.37±0.42)、(2.78±0.17)、(2.81±0.15)和(5.96±0.36)nmol·mg~(-1),组织病理损伤评分分别为(1.12±0.07)、(10.23±0.38)、(3.14±0.21)、GSK1120212分子量(3.25±0.23)和(9.68±0.40)分，p-PI3K/PI3K的比值分别为0.82±0.05、1.96±0.15、1.07±0.06、1.10±0.07和1.69±0.14。模型组的上述指标与对照组比较，阳性对照组、高剂量实验组的上述指标与模型组比较，高剂量+740Y-P组的上述指标与高剂量实验组比较，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论 蛇床子素可以对AP发挥治疗作用，其作用机制可能与抑制PI3K/Akt信号通路有关。

目的 了解生长停滞特异性蛋白6/Axl受体酪氨酸激酶（growth arrest specificDMARDs (biologic) protein 6/Axl receptor tyrosine kinase,Gas6/Axl）信号通路在胃肠道恶性肿瘤中的研究进展及未来展望。方法 检索关于Gas6/Axl信号通路在胃肠道恶性肿瘤中研究的相关文献并进行分析及总结。结果 Gas6/Axl信号通路在胃肠道恶性肿瘤中异常上调与活化，导致细胞恶性增殖、侵袭、转移等，从而促进胃肠道恶性肿瘤的发生及发展。目前在胃肠Erdafitinib供应商道恶性肿瘤领域中，Gas6/Axl信号通路的研究主要涉及肿瘤血管生成、肿瘤耐药、间质上皮转化Pidnarulex体内及肿瘤微环境。结论 Gas6/Axl信号通路调控许多细胞生物过程以及其他下游效应，其异常表达从各个方面促进胃肠道恶性肿瘤的发生与发展。深入探究Gas6/Axl信号通路在胃肠道恶性肿瘤的作用，对寻找治疗胃肠道恶性肿瘤的新靶点具有重要意义。

目的 探讨利格列汀在糖尿病肾病合并重度肾功能损害治疗中的效果。方法 选取2020年4月—2022年4月湛江中心人民医院收治的acquired immunity80例糖尿病肾病合并重度肾功能损害患者为研究对象。所有患者均予以口服奥美沙坦、尿毒清常规治疗，按照随机数表法分为普通非透析组（A组）、利格列汀+非透析组（B组）、普通透析组（C组）、利格列汀+透析组（D组）4组，各20例，比较4组血糖指标、肾功能指标、不良心脑血管事件发生率、全因病死率。结果 治疗后，B组的血糖达标率、20%肾小球滤过率的下降率等指标均优于A组，D组血糖达标率、20%肾小球滤过率的下降率等指标均优于C组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，B组血尿素氮、肌酐、白蛋白、血红蛋白、甲状旁腺素等指标均优于A组，D组血尿素氮、肌酐、白蛋白、血红蛋白、甲状旁腺素等指标均优于C组，差异有统计学意义（P<0.05）。A、B组淀粉酶水平比较，C、D组淀粉酶水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。B组不良心脑血管事件发生率明显低于A组，D组不良心脑血管事件发生率明显低于C组，差异有统计学意义（P<0.05）。4组全因病死率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 对于糖尿病肾病寻找更多合并重度肾功能损害患者，在常规GDC-0973核磁治疗的基础上加用利格列汀可有效改善患者血糖水平及肾功能，且有助于预防不良心脑血管事件。

目的：分析血清过氧化还原酶1(PRD更多X1)水平与2型糖尿病（T2DM）患者抑郁症状及主观应激的相关性。方法：选择biological safety2019年7月至2021年12月陕西省榆林市第二医院的256例T2DM患者，根据抑郁—焦虑—压力量表-21(DASS-21)抑郁评分将患者分为抑郁症状组（n=56）及无抑郁症状组（n=200）。采用酶联免疫吸附法检测血清PRDX1水平。根据DASS-21评估患者心理状态。采用压力知觉量表（PSS）评估患者的主观应激程度。结果：根据DASS-21评分，抑郁症状组中血清PRDX1水平显著高于无抑郁症状组的患者（P<0.05）；所有T2DM患者血清PRDX1水平为（12.98±3.70）ng/mL，且血清PRDX1水平与DASS-21抑郁评分和压力评分均呈正相关关系（P<0.05）；经受试者工作特征曲线分析，血清PRDX1水平诊断T2DM合并抑郁症状的曲线下面积为0.767(95%CI:0.699～0.835)，灵敏性、特异性分别为87.5%、68.5%；经Pearson相关性分析和校正多种干扰因素的多元线性回归分析，血清PRDX1水平与有抑郁症状的T2DM患者PSS评分呈正相关关系（P<0.001），但与无抑郁Crizotinib体内实验剂量症状的患者PSS评分无相关关系（r=0.076,P=0.283）。此外，对于有抑郁症状的T2DM患者，血清PRDX1水平与IL-6、TNF-α水平亦呈正相关关系（P<0.001）。结论：血清PRDX1水平对诊断T2DM患者是否合并抑郁症有良好的效能，且对于出现抑郁症状的T2DM患者，血清PRDX1水平持续增加与患者机体低度炎症反应以及主观应激程度有关。