PDK1信号通路

目的系统评价活性维生素D3治疗2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)的有效性和安全性以及其对肾脏的保护作用。方法计算机检索PubMed、EMBase、谷歌学术、中国知网、维普数据库、万方数据库和中国生物医学文献数据库Barasertib,检索时间范围均从建库至2014年12月。收集以活性维生素D3为干预措施治疗T2DM的临床Secondary autoimmune disorders随机对照试验(randomized controlled trials,RCT),按照Cochrane系统评价方法,对纳入标准的RCT进行方法学质量评价和疗效指标合并分析。结果共纳入10个RCT。采用固定效应模型对尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin creatinine ratio,UACR)进行比较,加权均数差(standardized mean difference,SMD)=-0.34(95%CI:-0.55,-0.12;P=0.002),治疗组较对照组明显降低;采用随机效应模型对血肌酐进行比较:SMD=-1.27(95%CI:-3.66,1.12;P=0.30),差异无统计学意义(P>0.05);另外,治疗组在降低T2DM患者胰岛素抵抗、三酰甘油、总胆固醇、收缩压和升高高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)等方面效果与对照组比较[SMD或加权均数差(weighted mean differencFerrostatin-1e,WMD)(95%CI)分别为-2.69(-3.42,-1.97);-0.37(-0.63,-0.11);-0.30(-0.56,-0.05);-5.94(-9.08,-2.80);0.33(0.03,0.63)],差异有统计学意义(P<0.05);但对糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)和舒张压无明显影响[WMD(95%CI)分别为0.06(-0.08,0.19),-1.77(-3.65,-0.12);P>0.05]。结论活性维生素D3可以改善T2DM患者糖代谢,降低血脂、血压及蛋白尿,具有一定的肾脏保护作用。

目的：基于网络药理学和分子对接技术对山蜡梅叶挥发油（CLO）治疗急性肺损伤（ALI）的作用机制进行预测，并通过建立ALI模型对其作用通路进行初步验证。方法：采用气相色谱-质谱法（GC-MS）对CLO进行成分分析；从PhaNSC 127716分子式rmMapper和SwissTargetPrediction数据库中获取其成分靶点，GeneCards、在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）和DisGeNET获取ALI相关靶点，与高通量基因表达数据库（GEO）获取的ALI差异表达基因（DEGs）在Venny Blebbistatin体外2.1.0平台上交集分析获得CLO抗ALI的潜在靶点；利用STRING 11.5对潜在靶点进行蛋白质-蛋白质相互作用（PPmixture toxicologyI）分析；从美国国家生物技术信息中心（NCBI）获取潜在靶点的组织表达情况并构建靶点组织分布图；运用RStudio 4.0.0软件对潜在靶点进行基因本体（GO）功能和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析；利用Cytoscape 3.9.1软件构建“成分-靶点-通路”网络图，筛选出关键成分和重点通路并进行分子对接验证；通过脂多糖（LPS）诱导建立ALI模型，测定大鼠血清中白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α的表达水平，免疫组化分析IL-17蛋白在ALI大鼠肺组织中的表达水平。结果：通过GC-MS鉴定出CLO的19个成分，经靶点筛选得到18个潜在靶点，PPI分析后得到15个具有相互作用关系的靶蛋白，进一步分析发现其在肺和胸腺等组织上高度表达，通过分析“成分-靶点-通路”网络图得到关键成分乙酸龙脑酯、芳樟醇、榄香醇、异丁酸香叶酯和核心靶点基质金属蛋白酶13(MMP13)、S100钙结合蛋白A9(S100A9)、脾酪氨酸激酶（SYK）及主要通路IL-17、TNF等；分子对接结果显示，CLO关键成分与IL-17信号通路的MMP13、S100A9结合稳定。药理实验结果证实CLO可以显著降低ALI大鼠血清中的IL-6和TNF-α含量，同时抑制大鼠肺组织中IL-17蛋白的表达水平。结论：CLO可以实现对ALI的治疗作用，保护肺组织，其作用机制可能与降低ALI大鼠血清中的IL-6和TNF-α表达水平、抑制肺组织中IL-17信号通路的活化有关。

早发性卵巢功能不全（POI）是女性40岁以前发生的内分泌疾病，引起的低雌激素症状、不孕及代谢改变严重影响女性健康。目前POI主要的治疗目的为改善低雌激素症状及促进生育，治疗手段主要有激素替代治疗（HRT）及辅助生殖技术。然而由于病因及发病机制的不明限制了POI治疗研究的进展。POI发病涉及复杂的遗传背景包括X染色体异常、X染色体-常染色体易位、端粒异常、基因缺陷、蛋白及多肽表达改变及表观遗传改变等遗传因素，还涉Tezacaftor体内及免疫因素、医源性因素（化疗、放疗、手术）、环境因素、代谢因素、感染因素及疫苗注射等。其主要发病机制包括细胞凋亡、自噬过度、氧化应激等，而凋亡、自噬、氧化应激三者相互影响，共同导致POI的发生。研究表明，与POI发生有关的信号通路有磷Porta hepatis酸酶及张力蛋白同源基因/磷脂酰肌醇3/-激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（PTEN/PI3K-AKT-mTO此网站R）信号通路、血管内皮生长因子信号通路（VEGF）、转化生长因子β信号通路（TGF-β）和Wnt/β-catenin信号通路等。本文通过对POI的病因学和发病机制的相关研究进行简要综述，为POI的治疗提供思路。

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)属于丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族,在调节细胞周期进程中发挥着不可替代的作用。研究表明,即使是CDKs的轻微失调也可能直接导致癌症的发生。因此,作为癌症治疗靶点的CDKs引起了人们广泛的关注。自2019年12月至今,由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全球持续蔓延,对人类的生命健康和社会的经济发展造成了巨大的威胁。SARS-CoV-2属于正链的RNA病毒,极易产生变异。因此,在冠状病毒中高度保守的主蛋白酶(M~(pro))成为研发抗SARS-CoV-2药物的重要靶标蛋白。本研究将通过观测CDKs和SARS-CoV-2 M~(pro)与抑制剂的结合过程,研究其结合机制,这对于设计靶向CDKs和SARS-CoV-2 M~(pro)的抑制剂具有一定的参考价值。本文第三章研究了CDK2与小分子抑制剂的相互作用机制,采用分子动力学(MD)模拟和主成分(PC)分析的方法,探讨了三种抑制剂1PU、CDK和50Z与CDK2的结合机制以及它们的结合对CDK2构象变化的影响。结果显示,三种抑制剂的结合对CDK2的内部动力学、运动模式和构象变化产生了明显的影响。此外,应用分子力学-广义波恩表面积(MM-GBSA)方法评估了三种抑制剂与CDK2的结合自由能,其中CDK与CDK2的结合能力最强。基于残基自由能分解的方法解码了CDK2中单个残基对结合的贡献,发现抑制剂1PU、CDK和50Z与CDK2的关键残基I10、V18、A31、E81、F80、L83、F82、Q85、L134产生了氢键相互作用或疏水相互作用,这些相互作用能促进三种抑制剂与CDK2的结合。本项工作有望帮助开发人员设计出针对CDK2的有效药物。第四章内容是通过多重副本动力学(MRMD)模拟、PC分析、结合自由能计算的方法,研究了抑制剂N1J对CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的结合选择性。PC分析的结论表明,抑制剂N1J的结合对CDK1/2/4/6的内部动力学产生了影响,因此受体蛋白的结构形成了数量不同的构象子空间。运用分子力学-泊松玻尔兹曼表面积(MM-PBSA)和分子力学-广义玻恩表面积(MM-GBSA)方法预测它们的结合自由能,结果显示相对于CDK1/2,抑制Wound Ischemia foot Infection剂N1J与CDK4/6结合能力更强。利用平衡的MRMD轨迹进行了残基自由能分解计算和相互作用网络分析,表明抑制剂N1J对CDK4/6高选择性的原因是这两个体系产生了更多稳定的氢键和疏水相互作用。本研究将为开发CDK4/6的选择性抑制剂提供有意义的指导。第五章研究了抑制剂与SARS-CoV-2 M~(pro)结合过程中的相互作用机理。在这项工作中,运用MRMD模拟、PC分析、自由能地貌图(FELs)、MM-GBSA等多种方法,破译了四种抑制剂masitinib、O6K、FJC和GQU与M~(pro)的结合机制。结果表明,四种抑制剂的结合明显影响了M~(pro)结构的灵活性和内部动力学行为,以及关键残基的二面角变化。FELs表明,M~(pro)的相对取向和几何位置的稳定性有利于DS-3201作用与抑制剂结合。基于残基自由能分解和计算丙氨酸扫描的Dolutegravir采购结果可得,M~(pro)与抑制剂结合的热点残基是H41、M49、F140、N142、G143、C145、H163、H164、M165、E166和Q189,这些残基被认为是抑制M~(pro)活性的可靠靶点。在分子水平上,MD模拟和结合自由能计算已成为识别抑制剂结合位点和研究靶标蛋白构象变化的重要工具。我们期望本文的研究工作能为破译抑制剂与靶标蛋白的结合机制提供一定的指导。

椎间盘退变是导致发生慢性腰dysplastic dependent pathology痛的常见原因之一，作为脊柱疾患的常见病，其临床症状主要以腰背部疼痛及功能受限为主，严重影响着人类的身心与健康。因其发病机制复杂，目前尚未充分阐明，对于椎间盘退变的治疗一直是科学研究者以及临床工作者关注的焦点。目前关于椎间盘退变的治疗方式主要包括非手术疗法以及手术疗法，这些治疗方式可在一定程度Barasertib体内上减轻患者的临床症状，但易诱发新的并发症，难以将椎间盘恢复至正常生理功能。近年来，随着基质金属蛋白酶在椎间盘退变组织中的研究不断深入，发现基质金属蛋白酶可作为椎间盘分子治疗靶标，通过降解椎间盘细胞外基质的含量及成分，调节其在椎间盘组织中的表达水平，以此来达到减缓椎间盘Puromycin IC50退变的进程甚至逆转椎间盘退变的发生。此治疗方式有望延缓因细胞外基质成分或含量改变而造成的椎间盘退变发生。近年来随着网络药理学以及生物信息学研究的不断发展，大量研究者对中医药治疗椎间盘退变进行探究，发现中医药可通过抑制基质金属蛋白酶的表达，以此来减少细胞外基质的降解，从而减轻椎间盘退变的症状以及减缓椎间盘退变发病进程。笔者就中医药干预基质金属蛋白酶表达治疗椎间盘退变的研究进展作一综述，以期为中医药应用于防治椎间盘退变提供参考和依据。

目的探讨银杏内酯B(GKB)对脑出血大鼠血肿周围凝血酶及脑细胞凋亡的影响。方法采用立体定向注射法制备脑出血模型。将SD大鼠按数字表法随机分为对照组、模型组、低剂量、中剂量和高剂量GKB组,每组15只。于术后24 h后给予相应的处理,检测处理后24 h、72 h、7 d、14 d和21 d的行为学指标(Bederson神selleck产品经功能评定、平衡木行获悉更多走试验及肌力测验)、72 h的大鼠海马区脑血管调节物质神经肽(NPY)水平(免疫组化法)及血肿周围脑区的凋亡相关基因Bax、Caspase-3及Bcl-2表达情况,并采用酶联免疫吸附法检测血肿周围织凝血酶含量。结果与对照组相比,模型组24 h至14 d的行为学指标(除肌力测验为24h至21 d)出现一定程度异常,72 h的NPY水平、凋亡相关基因及凝血酶水平均差异有统计学意义(均P<0.05);采用GKB治疗,可降低行为学指标的损伤幅度,并加快恢复时间;72 h的NPY水algal bioengineering平、凋亡相关基因及凝血酶水平均优于模型组(均P<0.05);高剂量GKB组的改善效果优于中、低剂量组(均P<0.05)。结论银杏内酯B可改善脑出血血肿导致的行为学指标异常,降低凝血酶活性并改善脑细胞的凋亡水平。

目的通过比较牙周炎发展不同阶段唾液中白细胞蛋白酶抑制因子(secretoryleukocyte protease Belumosudilinhibitor,SLPI)浓度和弹性蛋白酶(elastase,EA)活性,分析机体在炎症发展不同阶段分泌的炎症相关蛋白在致炎、抗炎方面是否有差异,以及SLPI是否可以作为监测牙周炎发展和判断预后的实验室指标。方法采集86例受试者(分成健康对照组17例、牙龈炎组18例,中度慢性牙周炎组31例、重度慢性牙周炎组20例)的非刺激性全唾液,用酶联免疫吸附测定法检测SLPI质量浓度,底物法检测EA活性;86名受试者中有15例中度或重度慢性牙周炎患者仅接受了牙周机械治疗(洁治、刮治和根面平整),在治疗前和治疗后4周均进行了唾液采集和临床指标的记录。结果中度和重度慢性牙周炎组EA活性[分别为0.077(0.060)和0.077(0.489)]显著高于健康对照组[0.058(0.028)]和牙龈炎组[0.058(0.024)](P<0.05),而SLPI质量浓度在4个组中差异均无统计学意义[分别为1.031(1.300)、1.295(1.162)、1.554(1.774)和1.944(4.734)μg/L,P>0.05]。SLPI与年龄呈负相关关系(r=-0.30oncology department1,P<0.05),与EA和临床指标之间无显著相关性。15例慢性牙周炎患者治疗前,唾液中AY-22989临床试验SLPI质量浓度和EA活性分别是2.031(2.449)μg/L和0.075(0.118),牙周机械治疗4周后分别降至1.405(0.659)μg/L和0.055(0.028),与治疗前相比差异均有统计学意义(P<0.05)。结论基础治疗后唾液中SLPI质量浓度和EA活性的变化可能反映牙周组织炎症的消退,唾液中SLPI在牙周炎症发展不同阶段无显著变化,SLPI的生成是否受到年龄的影响还需要进一步的研究证实。

目的 探讨三酰甘油葡萄糖乘积指数（TyG指数）及LDL-C/HDL-C比率与2型糖尿病（T2DM）合并冠心病（CHD）的相关性。方法 选择2016年12月-2018年7月就诊于我院疑诊为CHD并行冠状动脉造影检查的T2DM患者387例，依据冠状动脉造影结果将确诊为CHD的患者设为研究Galunisertib生产商组（283例），无CHD的患者设为对照Pathologic downstaging组（104例），记录患者的临床资料、生化检测指标及冠状动脉影像学资料，并计算TyG指数、LDL-C/HDL-C比率及Gensini评分；比较两组临床资料、TyG指数、LDL-C/HDL-C比率，采用受试者工作特征曲线（ROC）评估TyG指数、LDL-C/HDL-C比率对T2DM合并CHD的诊断价值，并确定最佳截断值；Logistic回归分析T2DM合并CHD的危险因素；Spearman相关性分析TyG指数、LDL-C/HDL-C比率与Gensini评分的相关性。结果 研究组TyG指数、LDL-C/HDL-C比率均高于对照组（P<0.05）;ROC曲线分析显示，TyG指数、LDL-C/HDL-C比率诊断T2DM合并CHD的曲线下面积（AUC）分别为0.646和0.651，当TyG指数、LDL-C/HDL-C比率分别取截断值7.170、2.080时，诊断T2DM合并CLiproxstatin-1 IC50HD的效能最高，诊断的敏感度和特异度分别为44.50%、84.60%和55.20%、71.40%;Logistic回归分析显示，TyG指数≥7.170、LDL-C/HDL-C比率≥2.080是T2DM合并CHD的独立危险因素（P <0.05）;Spearman相关性分析显示，TyG指数、LDL-C/HDL-C比率与Gensini评分呈正相关（r=0.114、0.152,P <0.05）。结论 TyG指数、LDL-C/HDL-C比率对诊断T2DM合并CHD具有提示意义，是T2DM合并CHD的独立危险因素，与T2DM患者的冠脉病变程度呈正相关。

目的 探讨后肾腺瘤的影像学特征及其与临床、病理的相关性。资料与方法 回顾性分析2011年1月—2017年6月在联勤保障部队第九〇〇医院住院治疗的6例经手术病理证实的后肾腺瘤患者的临床表现、CT/MRI及病理资料，记录病灶的部位、大小、密度（信号）、强化方式及程度等，结合近期相关国内外研究，总结其影像学特征与病理的相关性。结果 6例患者中，男2例，女4例。6例病灶均为单肾单发，边界清，其中5例为实性肿块，CT平扫呈等及稍高密度，均未见钙化，增强扫描呈渐进性轻中度强化；1例为囊实性病灶合并囊壁点状钙化，实性部分呈稍高密度；增强扫描呈持续性中度强Compound C使用方法化。2例T1WI均呈等或稍低信号，T2WI上1例呈低信号，另1例呈混杂稍高信号，Pediatric Critical Care Medicine扩散加权成像2例信号均增高。免疫组化：6例WT-1、CD57均呈阳性，Ki-67均低表达（1%～10%）,1例细胞角蛋白7呈局灶阳性。结论 后肾腺瘤影像学表现具有一定特征性，为单肾单发的实性肿块，CT平扫呈等或稍高密度，扩散加权成像呈高信号，增强扫描呈轻中度强化，但NSC 119875供应商其最终确诊需要依靠病理检查及免疫组化。

目的 分析观察高血压脑出血采用CT影像技术的特征与诊断效果，为临床治疗高血压脑出血提供理论支持。方法 选取于2018年3月至2019年3月来我院进行治疗的84例疑似脑出血患者作为研究对象，患者入院以后均通过CT检查，并将最终的诊断结果作为金标准，评估CT诊断应用在高血压脑出血当中的诊断价值。结果 （1）本文84例疑似脑出血患者最终确诊高血压脑出血42例，占50.00%，脑梗死患者33例，占39.29%，血管瘤出血6例，占7.14%，烟雾病患者3例，占3.57%；而经过CT诊断出高血压脑出血40例，占47.62%，脑梗死35https://www.selleck.cn/products/vx-661.html例，占41.67%，血管瘤5例，占5.95%，烟雾病4例，占4.76%，差异不显著（P> 0.05）。（2）经CT诊断高血压脑出血的阳性预测值为97.50%、阴性预测值为93.18%、敏感度为92.86%、特异度为97.62%、准确度为95.24%、约登指数为90.48%、误Enfermedad renal诊率为2.38%、漏诊率为7.14%。（3）所有患者死亡23例，病死率27.38%，诊断结果发现高血压脑出血患者死亡主要与出血位置、是否破入脑室、出血量等因素相关；其中相比其他出血部位，丘脑出血患者病死率最高，差异有统计学意义（P <0.05）。检查中发现10例患者破入脑室，32例未破入脑室，破入脑室病死率明显高于未破入脑室患者，差异有统计学意义（P <0.05）；相比出血量不足100 mL的患者，出血量超过100 mL的患者病死率明显要高，差异有统计学意义（P <0.05）；相比较中结构移位<1 cm的患者，线结构移位≥1 cm患者病死率偏高，差异有统计学意义（P <0.05）。（4）CT诊断高血压脑出血具有特征性的影像学图像特征。结论 高血压的病死率很高，临床对患者应本着早诊断早Rapamycin治疗的原则实施干预。通过CT技术可以为高血压脑出血的诊断工作提供科学性参考，该技术诊断迅速且操作简单，能快速定位患者的病灶部位，可为临床的干预工作提供科学参考。